O filme começa literalmente após os créditos de Thor 3. A nave salva-vidas de Asgard está destruído e parece que quase todo mundo está morto. Thanos está tentando fazer com que Loki confesse sobre o Tessaract. Thanos começa a esmagar a cabeça de Thor e está rachando devagar pelo poder da pedra. Em uma manobra rápida, Loki chama atenção e o Hulk entra e luta contra Thanos. Ebony diz aos outros para não interferirem e deixar Thanos se divertir. Eventualmente, Thanos domina o Hulk e Loki acaba dando o Tessaract para Thanos que, por sua vez, o esmaga para revelar a pedra espacial e a coloca em sua luva. Loki tenta enganar Thanos, mas é rapidamente morto. Antes que Thanos pudesse matar o Hulk, Heimdal usa o poder do bifrost e envia Hulk para a Terra (onde ele aterrissa no santuário do Dr. Estranho). Thanos antes de se teletransportar, destrói tudo.

Pepper Potts e Tony têm uma cena falando sobre um sonho que ela teve de ter um bebê. Dr. Estranho aparece em um portal e pede para Tony se juntar a ele. Eles têm uma conversa sobre Thanos e as pedras do infinito. Wong também explica sobre as pedras do infinito e como elas surgiram e o que representam. Enquanto eles conversam, uma nave aparece e Wong, Tony, Banner e Dr. Estranho saem e tentam ajudar as pessoas na área. 


Banner, por algum motivo, não pode se transformar no Hulk. É quase como se o Hulk o impedisse de se transformar. (Nunca mais se transforma completamente no Hulk desde seu encontro com Thanos). Ebony tem alguns poderes e enfrenta o Dr. Estranho que no final captura ele e o leva para o ringue. Em um ônibus dirigido por Stan Lee, Peter Parker vê a nave e seu amigo cria uma distração para que ele possa ir. Ele coloca o uniforme e entra na batalha e ajuda Tony a lutar contra o grandalhão. O Homem-Aranha tenta salvar o Dr. Estranho, mas ele acaba falhando, e está na nave enquanto se dirige para o espaço. Tony pede à Sexta-feira para ativar o traje de aranha de ferro e o envia para Peter antes que ele fique sem oxigênio. Pouco depois, ele ativa o para-quedas para forçar o Peter a sair da nave, mas ele continua de qualquer maneira. Banner pega o celular que o Capitão América deixou para Tony e disse que iria ligar para o Capitão. Wong fica para proteger o santuário. 
Em algum momento, os Guardiões da Galáxia estão seguindo um farol de socorro que era do barco asgardiano. 

Eles literalmente veem todos os corpos asgardianos flutuando no espaço. E a nave em pedaços. Thor cai em cima da nave deles. Eles pegam Thor. Eles estão maravilhados que ele está vivo e a garota da mente o revive. Disso, pula para a parte em que Gamora está falando sobre Thanos. Thor está tomando sopa ou algo assim, mas fica curioso sobre o quanto Gamora sabe sobre Thanos. Gamora tem uma dica de algo que Thanos não sabe mas não dirá ao Senhor das Estrelas. Ela o faz prometer que ele vai matá-la se chegar ao ponto em que ela poderia dizer a Thanos o grande segredo. Thor quer ir para Nidavellir para pegar uma nova arma. Rocket Racoon e Groot vão com ele no pequeno navio, enquanto o resto vai para Lugar Nenhum, o lugar onde o colecionador está. Thor disse que é onde está a jóia da realidade.

Tony e Peter tentam descobrir uma maneira de salvar o Dr. Estranho que está sendo torturado por Ebony. Ele está usando umas agulhas para cutucá-lo porque o Dr. Estranho tem um feitiço no Olho de Agamoto para impedi-lo de pegar a pedra. (Mais cedo na terra a mão de Ebony estava queimada quando ele tentou tocar o olho do Agamoto). O Dr. Estranho está resistindo as torturas e eis que surge Tony, abre um buraco na parede da nave que suga o Ebony para o espaço e o mata. Dr. Estranho quase é sugado para fora, mas o Homem-Aranha o salva e seu terno de aranha de ferro no momento oportuno brota as pernas e ajuda a puxar Dr. Estranho de volta para a nave. Tony usa um spray de algum tipo para selar o buraco. Dr. Estranho menciona sobre o Gonig de volta à terra e Tony diz que eles não podem, que eles deveriam enfrentar Thanos de frente.
Na Escócia, Wanda e Visão discutem o futuro de seu relacionamento e veem na TV a notícia de que Nova York está sendo atacada. Proxima e Corvus atacam os dois. Visão é apunhalado por Corvus e apaga-se enquanto a Wanda se aproxima da Proxima. Eles são jogados em uma estação de trem. Corvus tenta remover a pedra da visão, mas é interrompido. O Capitão América aparece e pega a arma de Proxima. A Viúva Negra fere Corvus e Proxima e ele recua. Mais tarde, eles se encontram com James Rhodes (Máquina de Combate) na base dos Vingadores, o General Ross faz uma breve aparição. 

Capitão América e os outros aparecem e Ross quer que James Rhodes os prenda, mas ele fecha o holograma e encontra os outros. Banner aparece e todos acabam decidindo ir para Wakanda.
Drax, Mantis, Gamora e Star Lord alcançam o desconhecido. Eles se escondem, mas cada passo de Star Lord tentando liderar é subvertido pelos outros. Thanos já está lá questionando o colecionador. Os outros se aproximam e então Gamora ataca Thanos e “o mata”, mas era uma mentira. Thanos estava usando a jóia da realidade o tempo todo e estava esperando por ela aparecer porque tem uma informação que só ela sabe. Ela diz para o Star Lord matá-la enquanto Thanos a tem em seu poder (ele tem 3 pedras agora). Então, o Star Lord decide atirar e, exatamente quando ele puxa, surgem bolhas do gatilho, Thanos usa a jóia da realidade para mudá-la. Ele também incapacitou Drax e Mantis. E ele se teleporta para longe.
Vision, Capitão América, Máquina de Combate, Wanda, Falcon, Viúva Negra e Banner chegam a Wakanda. O plano é tentar encontrar pedra da visão, enquanto Shuri encontra uma maneira de salvar sua mente, para que ele não morra da separação. Eles são informados da batalha que virá através de Thanos.
Thanos e Gamora estão em sua nave. Há uma breve sequência mostrando como ele conquistou seu planeta e matou metade da população para salvar o planeta de se destruir. Gamora sabe onde está a pedra da alma, quando trabalhava para ele, encontrou sua localização e destruiu o mapa. Ela tentou mentir, mas Thanos levou-a para Nebula, que está em estado quebrado, sendo afastada. Ele ativa uma memória dela que mostra que, de fato, Gamora estava mentindo e sabia a localização da pedra da alma. Ele começa a tortura-la tentando fazer com que Gamora desmorone. Nebula escapa após Thanos e Gamora deixar a nave.
Thanos e Gamora vão para o planeta e Caveira Vermelha aparece dizendo a Thanos o caminho para obter a pedra da alma. Ele tem que sacrificar uma alma para obter a pedra da alma. Alguém que ele ama. Gamora se alegra dizendo que ele não ama nada e ela percebe que ele está sofrendo. Aparentemente, ele ama verdadeiramente Gamora e acaba por sacrificá-la. Ela tentou se matar antes que ele pudesse jogá-la no precipício, com um punhal duplo que ele deu a ela quando era uma garotinha. Ele joga Gamora e conquista a pedra da alma.
Thor chega ao planeta onde foi construído o Mjolnir. Mas percebe que há algo errado. A forja está desligada. O anão foi quem criou o desafio infinito para a Thanos e prometeu não matar ele e seu povo. Eventualmente, depois de elaborar o desafio, Thanos destruiu todo o seu povo, exceto ele. Thor consegue estrelar os anéis que alimentam tudo. Mas o obturador se fechou. Ele precisa entrar nos dispositivos de anel para abri-lo de modo que um feixe da estrela possa iluminar a forja. Ele está sendo atingido pelo poder da estrela e está até ficando levemente queimado por ela. O anão pede a alça que é criada por Groot de seu próprio braço que envolve a arma. Neste ponto, Thor está inconsciente. Rocket Raccon está nessas cenas e ajuda. Thor está convencido de que Stormbreaker será suficiente para derrotar Thanos.
Enquanto isso, em Wakanda, eles detectam uma perturbação na atmosfera e veem as queda das naves. Uma cai bem em cima do escudo de Wakanda e explode, mas o escudo se segura. Todos caem e Proxima e o grandalhão aparece. Steve, o Pantera Negra e a Viúva Negra conversam com Proxima e com o outro rapaz (aliás, o grandalhão perdeu um dos seus antebraços depois que o portal se fechou no braço de Manhattan). Proxima menciona à Viúva Negra que ela pagará pelo que fez ao Corvus (que morreu, mas ele não morreu). As criaturas alienígenas começam a bater no escudo e morrem quando o fazem. Alguns começam a passar. Todo o exército de Wakanda é reunido.

Ao mesmo tempo, Shuri está trabalhando em Visão, e Wanda está lá também na cidade. A batalha começa. Pantera Negra dá a ordem para abrir um pequeno espaço para que eles possam mantê-los na frente deles (ideia do Capitão América).
Enquanto isso, Tony, o Homem-Aranha e o Doutor Estranho aterrissam em Titã. Os guardiões aparecem e começam a atacar um ao outro. Thor havia mencionado anteriormente sobre os Vingadores e, eles perceberam quem eram e pararam o mal-entendido. Tony fala sobre um plano para parar Thanos, mas o Dr. Estranho usa o olho do agamoto para ver virtualmente milhões de resultados e só viu uma maneira de vencer o Thanos.

De volta a Wakanda, a batalha continua e fica bastante intensa. Proxima junta-se à batalha, Máquina de Combate joga bombas, Capitão América usando seus novos escudos… O Hulk / Banner entra em uma batalha com o grandalhão da ordem negra.

Proxima está lutando contra a Viúva Negra. Thor aparece e esmaga os alienígenas e os empurra de volta. Ele é extremamente poderoso agora com o stormbreaker. Ele está lá com Rocket Racoon e Groot fazendo suas coisas.
Thanos aparece em Titã e começa a lutar contra Tony, Dr. Estranho e o resto dos guardiões. A batalha esquenta e eles estão tentando impedir que Thanos feche seu punho, então Tony usa esses apêndices para detê-lo, e entre eles todos pegam o Mantis para segurar Thanos em um estado em que ele não pode se mover. Eles estão tentando remover a luva e são quase bem sucedidos. A menina menciona que o Thanos está com remorso de alguma coisa e a Nebula pergunta onde está o Gamora. O Star lord perde o controle quando percebe que o Gamora está morta e destrói todo o plano por engano. Ele bate no mantis que libera Thanos e, justo quando o Homem-Aranha consegue remover a luva, Thanos sai dela e entra no modo de fúria completa e desliza a luva para trás. Durante a batalha, Thanos fica irritado e manipula uma lua em órbita que manda meteoros para Titã. Ele tem uma batalha com Dr. Estranho, em que ele cria cópias de si mesmo e todos fazem a coisa do laço para tentar amarrá-lo, mas Thanos facilmente se liberta. Ele também tem uma batalha com Tony e ele pouco a pouco manteve esmagando pedaços de armadura e domina Tony e apunhalando com uma adaga. O Homem-Aranha é atingido com muita força. Thanos apenas se teletransporta para a Terra, e antes disso, o Dr. Estranho entrega a Thanos a jóia do tempo em troca da vida de Tony.
Corvus aparece onde Visão e Shurri estão e tenta remover a pedra novamente. Corvus é esfaqueado com sua própria arma por Visão e morre. Visão sente que Thanos está vindo através da pedra do infinito e diz a Wanda que ela deve separar a pedra dele e destruí-la. Wanda não quer fazer, mas faz, ela é capaz de quebrar a pedra e cria uma explosão enorme que mata Vision também. Thanos aparece atrás dela e enfrenta o Capitão América que rapidamente o domina. 

Ele ainda está vivo. Thanos não é atingido pelas ações de Wanda, nas quais ele precede para usar a jóia do tempo localizada onde Visão tinha morrido e ele desfaz o que ela havia feito, restaurando a jóia. Ele derrota Wanda rapidamente e coloca a pedra na luva. 

De repente, Thor aparece do nada e apunhala Thanos no peito com Stormbreaker. Thanos parece que está seriamente ferido, mas diz que ele deveria mirar na cabeça. Ele estala os dedos e desaparece. Capitão América corre para Thor perguntando o que aconteceu. E Thor fica sem palavras. 
De repente, as pessoas começaram a se transformar em cinzas e desaparecer completamente. Bucky caminha até o Capitão América e diz que não sabe o que está acontecendo, se desmembra e desaparece. Pantera Negra também. Em Titã, o Mantis, o Drax e o Homem-Aranha se transformam em cinzas e desaparecem. Dr. Estranho também se transforma em cinzas, assim como o Star lord desaparece também. Tony está lá desconsolado em Titã. O filme termina com Thanos (totalmente curado) em outro planeta. 
Enorme gancho para o próximo filme.

▬ Cena pós-créditos
Diferente dos longas mais recentes da Marvel, o filme só conta com uma cena extra. Ela fica beeeem lá no final dos créditos, pouco antes da frase "Thanos vai voltar". Ela mostra Maria Hill e Nick Fury no carro,  comentando sobre o desaparecimento de Tony Stark e tentando entrar em contato com o Gavião Arqueiro (que não aparece no filme, assim como o Homem-Formiga), quando um carro fecha eles.
Rapidamente ele saem do carro, checam e percebem que não tem ninguém dirigindo. Em seguida, um helicóptero cai em um prédio. Quando decidem avisar a central, Maria Hill começa a sumir, efeito da vitória de Thanos, que eliminou metade da vida do universo com o poder das seis joias do infinito.
Imediatamente antes de Nick Fury sumir, ele aciona um pager modificado, aparelho clássico dos anos 90, e quando a conexão é feita, aparece o símbolo da Capitã Marvel!! FIM.


► Confira quem morre no filme:
Heimdall
Loki 
O Colecionador
Gamora
Groot
Drax
Peter Quill
Mantis
Pantera Negra
Soldado Invernal
Falcão
Visão
Feiticeira Escarlate
Doutor Estranho
Homem-Aranha
Fauce de Ébano
Cull Obsidian
Próxima Meia-Noite
Corvus Glaive
Maria Hill
Nick Fury
Metade de toda a vida do Universo



Colaboração: Beco Literário / Cineclick
Imagens: Google